肝豆状核变性是一种遗传性铜代谢障碍性疾病,由铜在体内各组织中异常沉积所导致,特征性临床表现为急性或慢性肝病症状,进行性加重的锥体外系症状、精神症状和角膜色素环,其他常见临床症状包括溶血性贫血、骨关节症状、血尿等。
肝豆状核变性是一种遗传性铜代谢障碍性疾病,由铜在体内各组织中异常沉积所导致,特征性临床表现为急性或慢性肝病症状,进行性加重的锥体外系症状、精神症状和角膜色素环,其他常见临床症状包括溶血性贫血、骨关节症状、血尿等。
肝豆状核变性又称威尔逊氏病,常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述,是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环,本病大多在10~25岁间出现症状,男稍多于女,同胞中常有同病患者,一般病起缓渐,临床表现多种多样。
肝豆状核变性[1]的发病年龄一般处于3~60岁之间,儿童期和青年期发病者占大多数。以肝脏症状起病者平均年龄为11岁,以神经症状起病者平均年龄为19岁。
本病为一种遗传性疾病,为常染色体隐性遗传,因ATP7B基因突变所致,致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3,该基因纯合或复合杂合突变是本病的主要原因。
该基因编码的P型铜转运ATP酶主要存在于毛细胆管的肝细胞膜一侧。由于基因突变导致该酶功能部分或全部丧失,引起铜经胆汁排泄障碍、铜与铜蓝蛋白结合率下降,从而导致过量的铜在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而造成相应器官的损伤。
因P型铜转运ATP酶功能异常,引起肝脏、脑、角膜、肾脏等组织内铜过量堆积,从而导致多器官损害,表现出相应的症状。
主要包括肝病症状、神经症状、精神症状和角膜色素环。约50%的病例以肝病症状首发,约20%以神经系统异常为首发症状。
神经症状
主要是锥体外系症状,表现为肌张力障碍、姿势异常、精细动作困难、构音障碍、吞咽困难、肢体舞蹈样及手足徐动样动作、怪异表情,以及静止性、意向性或姿势性震颤,以及运动迟缓、帕金森样表现等。
精神症状
精神症状包括行为异常和情感障碍,表现为幼稚行为、攻击行为、性格改变,易激惹、强哭强笑、欣快、躁狂、抑郁、淡漠等。也可有精神分裂症样表现,如幻觉、妄想等。
肝脏症状
约80%患者发生肝脏受损的征象。大多数表现为非特异性慢性肝病症状群,如乏力、食欲减退、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。
眼部异常
Kayser-Fleischer环(K-F环)是本病最主要的眼部体征。可见于95%~98%的患者,且多为双眼发病。在角膜近角膜缘处,有一约1~3mm宽含铜的棕绿色环,位于后弹力层内面。
当出现不明原因的肝脏损害、运动障碍、某些神经精神症状,如抑郁、淡漠、自杀倾向时,应至医院就诊,并配合医生进行检查及相应治疗。
血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性
血清铜蓝蛋白降低是重要的诊断依据之一,正常人铜蓝蛋白值为0.26~0.36g/L,本病时约95%的患者血清铜蓝蛋白降低,小于3个月的婴儿铜蓝蛋白可稍低,有20%的杂合子血清铜蓝蛋白也可降低。
体微量铜
血清铜、尿铜、肝铜量等指标,如果体内90%~95%的血清铜与铜蓝蛋白结合存在,因为铜蓝蛋白降低,所以90%WD患者的血清铜降低,这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。
肝肾功能
以肝损害为主者可出现不同程度的肝功能异常,如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等;以肾功能损害为主者,可出现尿素氮、肌酐增高、血尿及蛋白尿等。
影像学检查
常见的脑CT异常包括双侧对称性基底节区低密度,脑萎缩和脑室扩大,在丘脑、内囊、大脑白质、齿状核等区域也可见低密度改变,上述CT上的低密度在MRI上则表现为T1低信号和T2高信号。
离体皮肤成纤维细胞培养
本病为常染色体隐性遗传病,对于无法通过临床表现及检验指标确诊的病例,可行基因检测以明确诊断。对于基因诊断明确的病例家系,可行产前诊断指导生育。
本病患者需进行终生治疗,主要目标为治疗铜过载,治疗应包括两个阶段:清除组织中已经沉积的铜或对其解毒,以及防止铜的再积聚,基本原则包括低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排除,治疗越早越好,对症状前期患者也要积极治疗。
一般治疗
低铜饮食,避免或限制富含铜的食物,如肝脏、水生贝壳类动物,坚果、巧克力、豆类、蘑菇等。使每日铜的摄入量低于1.5mg。也要注意控制饮用水的铜摄入量,特别对于重症和难治的病例更重要。
药物治疗
由于个体差异大,用药不存在绝对的最好、最快、最有效,除常用非处方药外,应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。
手术治疗
肝移植作为最后的手段,适用于对药物治疗无效的晚期严重肝功能不全或爆发性肝炎患者,肝移植适用于经各种治疗无效的严重病例。
对于本病的各型病例,治疗越早,预后越好。早期治疗可使症状消失,维持正常健康状态。对于症状前病例进行治疗,可以预防发病,如果中途停止治疗,可有肝功能恶化。
后遗症及并发症
日常生活管理